El término fibroblasto (FB) y su descripción detallada se atribuyen a Karl Langerhans en 1870. Este es el principal tipo celular encontrado en la matriz extracelular (MEC). Inicialmente se consideró la matriz extracelular estática, sin embargo, en los últimos dos décadas ha habido toda una revolución en el estudio de todos los componentes, regulación y complejas relaciones de las estructuras y el resto de las células.
Diversos tipos celulares contribuyen a la formación de la matriz extracelular, el más importante es el Fibroblasto, esta es una célula mesenquimática presente en prácticamente todos los tejidos del cuerpo y es de primordial importancia en el proceso de curación de las heridas, en el cáncer se reconoce una forma activada, que se denomina el Fibroblastos Asociado al Cancer, conocido por las siglas en inglés de CAF. Hoy en día se sabe que tanto la MEC como los CAFs son estructuras con gran plasticidad y heterogeneidad, por lo que se ha abierto una rica y dinámica línea de investigación.
DEFINICION Y FUNCIONES DE LOS CAFs.
Los CAF son células mesenquimáticas que secretan factores de crecimiento, ligandos inflamatorios y matriz extracelular que promueven la proliferación, la resistencia a la terapia, la resistencia inmune y la falla la inmunogenicidad. Históricamente los CAFS se consideraban como factores promotores de tumor pero algunos estudios de la vía del Hedghogh, que es activada por los CAF, indica que en ciertas circunstancias de los CAF también pueden tener una función restrictiva de tumor.
Los CAFs también reciben el nombre de Fibroblastos activados (FA) para distinguirlo del fibroblasto preneoplásicos, ellos interactúan extensamente con las células tumorales a través de una serie de moléculas, secreciones, por moléculas de adhesión, mecanismos autocrinos y modificaciones metabólicas, numerosas investigaciones apoyan a los CAF como promotores tumorales, pero algunas investigaciones apoyan lo contrario, es decir ellos podrían contribuir a restringir la progresión tumoral e inclusive servir como una defensa del huésped hacia la neoplasia.
Se han descrito numerosos tipos de CAFs (FIG 1) identificados por estudios de secuenciación individual de ARN y de tecnología proteómica, son una gran cantidad de poblaciones de CAF, estos pueden surgir de precursores de la médula ósea, de células troncales mesenquimales (BM-MSCs), de fibroblastos quiescentes autóctonos, adipocitos y también de MSCs originadas del tejido adiposo y pericitos. Aunque se han establecido varios biomarcadores para detectar CAFs, los mismos no son específicos ni están validados así que podemos definir a los CAFs como aquellas células que carecen de mutaciones específicas y de la expresión de biomarcadores de células epiteliales, endoteliales o hematopoyéticas, pero expresan biomarcadores mesenquimales como vimentina, α-SMA (actina alfa músculo liso), FAP (proteína de activación de los fibroblastos) y el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-α).
Los fenotipos de CAFs varían también según el tipo de tumor, se propone que los CAFs pueden identificarse mediante una combinación de expresión de α-SMA, tenascina-C, periostina (POSTN), NG2 (neurogliocitos), PDGFRα/β y FAP, entre otros.
Históricamente, los fibroblastos activados que expresan α-SMA se denominan “miofibroblastos”, pero ahora se reconocen como solo un subconjunto dentro del microambiente tumoral. Los CAFs que expresan α-SMA producen y modulan principalmente la matriz extracelular (ECM), facilitan la adhesión célula-ECM y regulan la inmunidad adaptativa. Por otro lado los CAFs que expresan FAP son inmunosupresores y se cree que son un factor importante en la transición de un microambiente resistente al tumor a uno permisivo. (TABLA 1)
Las nuevas técnicas analíticas como la secuenciación de ARN de una sola célula (scRNAseq) y la citometría de masa (cyTOF), están ayudando a responder preguntas sobre los subconjuntos funcionales de CAFs. Estos subconjuntos mantienen perfiles de expresión de citoquinas únicos que modelan de manera variable el microambiente tumoral. Los datos más recientes sugieren que existen entre 3 y 7 subconjuntos principales de fibroblastos, aunque algunos de estos grupos pueden tener características superpuestas, así como variabilidad dependiente del contexto y del tumor.
En el contexto del cáncer de páncreas humano, se han definido al menos dos fenotipos principales de CAFs: myCAF (“miofibroblastos”) y los iCAF (fibroblastos asociados al cáncer de tipo inflamatorios). Los myCAFs son los que producen mayor cantidad matriz, responden a TGF-β, expresan altos niveles de α-SMA y bajos niveles de citoquinas como IL-6 e IL-11, por otro lado, los iCAFs son de tipo inflamatorio y exhiben alta producción de IL-6 e IL-11 y baja expresión de α-SMA, además, se ha identificado un tercer fenotipo, apCAFs (fibroblastos asociados al cáncer presentadores de antígenos), que son capaces de presentar antígenos a las células T CD4. Estos subconjuntos de CAFs también han sido identificados en otros tipos de cáncer, como el colangiocarcinoma y el cáncer de vejiga. En otros estudios de cáncer de mama triple negativo y cáncer de ovario, se han identificado 3-4 subtipos de CAFs. Otros estudios en cáncer de pulmón, próstata, cabeza y cuello y colorrectal también clasifican las subpoblaciones de CAFs basándose en la expresión alta o baja de α-SMA y/o características funcionales.
En resumen, la heterogeneidad de los CAFs es una característica clave en el microambiente tumoral y su comprensión es esencial para desarrollar terapias dirigidas más efectivas en el tratamiento del cáncer.
BIBLIOGRAFIA
GJ Y. Regulation of heterogeneous cancer-associated fibroblasts: the molecular pathology of activated signaling pathways. J Exp Clin Cancer Res [Internet]. 2020;39(1):112. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32546182/
GJ Y, A A, Y M, A O. Activated Fibroblast Program Orchestrates Tumor Initiation and Progression; Molecular Mechanisms and the Associated Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci [Internet]. 2019;20(9). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31067787/
Q S, B Z, Q H, Y Q, W X, W L, et al. The impact of cancer-associated fibroblasts on major hallmarks of pancreatic cancer. Theranostics [Internet]. 2018;8(18):5072–87. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30429887/
Xu S, Xu H, Wang W, Li S, Li H, Li T, et al. The role of collagen in cancer: From bench to bedside. J Transl Med. 2019 Sep 14;17(1).
H J, S H, DG D. Tumor-associated fibrosis as a regulator of tumor immunity and response to immunotherapy. Cancer Immunol Immunother [Internet]. 2017;66(8):1037–48. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28451791/
Z Z, T L, Y Y, Y Z. What is new in cancer-associated fibroblast biomarkers? Cell Commun Signal [Internet]. 2023;21(1):96. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37143134/
R A, A S, T I, K K, Y M, A E. Good and Bad Stroma in Pancreatic Cancer: Relevance of Functional States of Cancer-Associated Fibroblasts. Cancers (Basel) [Internet]. 2022;14(14). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35884375/
NG N, LE S, W NN, D M. Targeting the Microenvironment in High Grade Serous Ovarian Cancer. Cancers (Basel) [Internet]. 2018;10(8). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30103384/
Cancer Associated Fibroblasts: Naughty Neighbors That Drive Ovarian Cancer Progression. Cancers (Basel) [Internet]. 2018;10(11). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30380628/
IMAGEN 1
Yang, D., Liu, J., Qian, H., & Zhuang, Q. (2023). Cancer-associated fibroblasts: from basic science to anticancer therapy. Experimental & molecular medicine, 55(7), 1322–1332. https://doi.org/10.1038/s12276-023-01013-0
TABLA 1
Mora González EV. Revisión bibliográfica sistemática de agentes terapéuticos dirigidos contra fibroblastos relacionados al cáncer (CAF) en el tratamiento de los diferentes tipos de cáncer [trabajo de fin de máster en Oncología Molecular]. Madrid: Centro de Estudios Biosanitarios; 2022.
